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易玩娱乐平台下载安装 《自然》子刊:吸烟有益免疫治疗?反了!中国科学家发现香烟烟雾会诱导PD-L1表达,帮助癌细胞逃避免疫

2020-01-11 15:28:01来源:admin

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易玩娱乐平台下载安装,吸烟的人呐,不仅劝不听,还会找一堆歪理,力证“吸烟也不全是坏处”。

例如,吸烟的肺癌患者免疫治疗效果更好这件事[1],因为科学家们一直没能解答出其中的机制,就免不了成为一些“老烟枪”的挡箭牌。

但是,近日发表在《自然·通讯》上的文章,将这块“挡箭牌”一拳锤得稀烂。

根据中国国家癌症中心周光彪博士及其团队的研究结果,香烟烟雾中的致癌物质可以诱导pd-l1水平升高,pd-l1可以帮助肿瘤细胞逃脱t细胞识别,使t细胞抗癌活性降低,机体免疫力降低,促进肿瘤的发生[2]。

只是恰好,癌症发生后pd-l1水平在一定程度上代表了免疫治疗的效果,水平越高,治疗效果越好。但是治疗效果再怎么好,如果最初就不抽烟,可能压根就没癌症什么事儿。

所以,这种“好的治疗效果”,你还想要吗?

周光彪博士

也就是说,抽烟先把抽烟的人推给了死神,免疫治疗恰好也在这条道上,就把其中一部分抽烟的人给捞回来了。

所以啊,千万别觉得这是好事,要是想通过吸烟提高免疫治疗对肺癌的效果,那绝对是死神面前跳舞了,而且大概率是要在死神面前一直跳下去了。

或许,烟民都喜欢吃苹果?

免疫治疗的实现和应用,无疑是人类抗击癌症历史上十分关键的一步。其卓越的有效性和持久性,都让人对免疫疗法的未来充满期待。

2018年6月,美国《临床肿瘤学杂志》发表了免疫检查点抑制剂迄今随访时间最长研究结果,展现了免疫治疗强大威力:所有晚期非小细胞肺癌患者5年生存率高达16%,较历史数据翻了好几翻,并且,如果患者pd-l1表达水平超过50%,那么5年生存率将高达43%,患者的生存时间和pd-l1表达水平呈正相关[3]。

pd-l1表达水平超过50%的患者,5年生存率更高

但是同时,这项研究也向科学家们提出了新的疑问,吸烟的患者似乎更容易在免疫治疗中受益——在16位活过5年的患者中,有14人(87.5%)有吸烟史,或者正在抽烟。

总不能是吸烟有助于免疫治疗吧?

有人猜想,这是由于吸烟造成了大量的基因突变,肿瘤突变负荷的水平越高,免疫治疗的效果就越好。

周博士则是从免疫逃逸机制的角度来思考的。他认为,可能是烟草中的某些致癌物质促进了肿瘤细胞的免疫逃逸。所以在实验的最开始,周博士就冲着肿瘤免疫逃逸的关键——pd-l1的水平变化去了。

你抽的烟,不仅传给了子孙后代,还成了肿瘤的同党

烟草烟雾的致癌作用在细胞实验中已经能够窥得一斑。在烟雾提取物浓度只有20%-40%的情况下,仅仅2-24小时的烟雾提取物处理,就可以让肺上皮细胞的pd-l1水平显著升高。

不论是正常人肺上皮细胞还是肺癌细胞,都会被烟雾提取物诱导pd-l1表达,而肺癌细胞受到的影响还要更高一些,pd-l1水平几乎是基线时的2倍。

所以,可不是“吸烟有助于免疫治疗”,是吸烟诱导免疫逃逸啊!在烟雾致癌物质的诱导下,高水平的pd-l1帮助肿瘤细胞逃脱t细胞的识别,促进肿瘤发生。

香烟烟雾提取物显著提高了细胞中pd-l1表达 左为正常肺上皮细胞,右为肺癌细胞

研究人员将香烟烟雾中的几种致癌物质分离,分别用它们处理肺上皮细胞,找到了使pd-l1水平上调的关键物质——bαp(苯并芘)。让小鼠口服bαp,可以诱导肺上皮细胞pd-l1水平升高。而使用pd-l1抗体阻断pd-l1,可以有效减少病变面积,抑制肿瘤生长。

bαp致癌可是有前科的,而科学家们也已经发现,苯并芘受体ahr在bαp诱导癌症的过程中发挥了重要作用[5,6]。那么,阻滞ahr,是否能够挽救一下吸烟诱导的免疫逃逸和癌症呢?

研究人员构建了ahr缺陷型小鼠。果然,在ahr缺失的情况下,bαp对pd-l1的诱导作用减弱了不少,pd-l1水平比野生型小鼠低,也就意味着t细胞活性的相对升高,这下,bαp想要诱导小鼠产生肺癌就没那么容易了,小鼠的寿命显著延长。

在bαp的诱导下,ahr缺失型小鼠肿瘤体积明显较小

于是,ahr和癌症之间的关系引起了研究人员的兴趣。他们对62名非小细胞肺癌(nsclc)患者做了检测,发现吸烟患者比不吸烟患者的ahr水平较高,相应的pd-l1水平也较高。

并且,ahr的水平还和免疫治疗的效果有关。在接受pd-l1抗体治疗的nsclc患者中,病情较为稳定的患者中有81.3%的人肿瘤组织的ahr水平都较高。这么看来,ahr也可以作为免疫治疗的一个标志物了。

ahr不仅可以作为标志物,通过抑制ahr来抗癌,效果也不错。

研究人员构建了肺癌小鼠模型,在给小鼠注射ahr抑制剂之后,肿瘤组织的pd-l1水平降低,cd8+、cd4+等免疫细胞水平都有所升高,肿瘤生长被明显抑制,小鼠寿命延长。

ahr抑制剂和pd-l1抗体的联合治疗的小鼠寿命最长(蓝色),pd-l1抗体治疗(绿色)和ahr抑制剂治疗(红色)次之

ahr抑制剂还可以提高pd-l1抗体的免疫治疗效果,免疫细胞水平相比pd-l1抗体单独治疗时要高了不少,小鼠的生存率也有所上升。

在结肠癌和纤维肉瘤小鼠模型中,ahr抑制剂和pd-l1抗体的联合使用也显示出了良好的效果,治疗效果要优于二者单独使用,并未见严重不良反应。

通过这项研究,我们终于解开了“吸烟的肿瘤患者免疫治疗效果更好”这个谜题,也再一次向烟民们提出警告:pd-l1水平都已经升高啦!t细胞都被抑制啦!不要再抽烟啦!

并且,诱导pd-l1水平升高的致癌物质是从香烟烟雾中分离出来的。划重点,烟雾!希望每个不吸烟的小天使都能彻底摆脱二手烟、三手烟、n手烟吧。。。

编辑神叨叨

云雾缭绕的不一定是蓬莱,也可能是奈何桥

啊?还嫌吸烟后果不够严重?那你需要一个瞬息恶补一下

参考文献:

1. borghaei h, pazares l, horn l, et al. nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non–small-cell lung cancer[j]. the new england journal of medicine, 2015, 373(17): 1627-1639.doi:10.1056/nejmoa1507643

2. wang g z, zhang l, zhao x c, et al. the aryl hydrocarbon receptor mediates tobacco-induced pd-l1 expression and is associated with response to immunotherapy[j]. nature communications, 2019, 10(1): 1125.doi:10.1038/s41467-019-08887-7

3. gettinger s n, horn l, jackman d m, et al. five-year follow-up of nivolumab in previously treated advanced non–small-cell lung cancer: results from the ca209-003 study[j]. journal of clinical oncology, 2018, 36(17): 1675-1684.doi:10.1200/jco.2017.77.0412

4. rizvi n a, hellmann m d, snyder a, et al. mutational landscape determines sensitivity to pd-1 blockade in non–small cell lung cancer[j]. science, 2015, 348(6230): 124-128.doi:10.1126/science.aaa1348

5. wang g, cheng x, zhou b, et al. the chemokine cxcl13 in lung cancers associated with environmental polycyclic aromatic hydrocarbons pollution[j]. elife, 2015.doi:10.7554/elife.09419

6. shimizu y, nakatsuru y, ichinose m, et al. benzo[a]pyrene carcinogenicity is lost in mice lacking the aryl hydrocarbon receptor.[j]. proceedings of the national academy of sciences of the united states of america, 2000, 97(2): 779-782.doi:10.1073/pnas.97.2.779

本文作者 | 王雪宁

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